Uno studio condotto da un’equipe italiana, ha rivelato uno dei meccanismi di progressione delle cellule tumorali che, attraverso la mutazione del loro stato solido originario, si fluidificano, in un movimento simile a quello di uno stormo di uccelli.

“Mi considero un artigiano che tutti i giorni apre la sua bottega con enorme umiltà cercare di oltrepassare i limiti della conoscenza.

La mia curiosità mi spinge naturalmente a cercare di comprendere i meccanismi, proprio come si fa nel ricomporre i tasselli di un puzzle.

La scienza è per me un’attività pervasiva, in quanto occupa gran parte della mia quotidianità.

Una presenza costante che non mi abbandona mai.

Mi affascina leggere di scienza, comprendere i meccanismi che hanno portato all’identificazione di molecole, fenomeni e processi”.

Parla così di sé il Dottor Giorgio Scita, responsabile dell’unità di ricerca Meccanismi di migrazione delle cellule tumorali della IFOM di Milano, Istituto di Oncologia Molecolare, biologo cellulare, esperto delle dinamiche di movimento delle cellule e Professore di Patologia all’Universita’ di Milano.

Professor Giorgio Scita, Direttore della IFOM e docente presso l’Universita’ di Milano

Professor Scita, mi parli della sua ultima ricerca, in cosa consiste?

“Quanto abbiamo scoperto è un fenomeno fisico che riguarda gruppi di cellule tumorali del cancro al seno.

Abbiamo osservato, in particolare, che i tumori solidi di origine epiteliale, cosiddetti carcinomi mammari, migrano prevalentemente ed efficientemente in gruppo e lo fanno muovendosi in maniera coordinata, assimilabile al movimento di uno stormo di uccelli.

Questo tipo di movimento di gruppo, consente alle cellule tumorali di invadere più efficientemente i tessuti circostanti.

Un movimento a cui si associa un cambiamento delle proprietà fisiche delle cellule maligne, per cui alcuni tumori da solidi, rigidi e totalmente inerti, possono passare ad uno stato fluido, liquido e, come tale, diffondersi più facilmente e più rapidamente.

È come quando, ad esempio, aumentiamo la temperatura di un blocchetto di miele e notiamo che questo inizia a fluidificarsi.

Ma in tutto questo c’è un prezzo da pagare.

Infatti, proprio perché la fluidificazione di tali cellule comporta una maggiore aggressività del tumore, in quanto ha più facilità ad espandersi, è che vanno incontro ad una serie di stress di carattere meccanico che ne compromettono l’integrità dei nuclei con rilascio di DNA che funziona come un potentissimo stimolo in grado di attivare il sistema immunitario e una risposta di tipo infiammatorio quindi le rende vulnerabili e meno invisibili ad esso e di conseguenza maggiormente aggredibili con terapie di natura farmacologica”.

Di che tipo di stress parla?

“Nell’acquisire queste proprietà fluide, i tumori divengono, in maniera coordinata, altamente mobili, e questo genera delle fluttuazioni molto frequenti delle aree delle cellule malate che si trasferiscono direttamente ai nuclei delle cellule stesse.

Parliamo, dunque, di stress meccanici conseguenti all’acquisizione di questa modalità di migrazione collettiva, associati ad un passaggio da uno stato solido, rigido ed inerte ad uno liquido, più soffice ma estremamente mobile”.

Quali effetti può avere questa scoperta nei casi concreti di neoplasie?

“Potenzialmente questa modalità di trasformazione da uno stato fisico ad un altro, implica due tipi di potenziali conseguenze.

Se si considera l’ipotesi di un tumore aggressivo che diventa liquido, sottoposto ad aumentati stress che ne compromettono parzialmente l’integrità nucleare e che soprattutto svelano il tumore al sistema immunitario, è presumibile che combinando terapie immunitarie in neoplasie che assumono questa proprietà fluida, potrebbe essere particolarmente efficace per controllarne la diffusione.

Il secondo ordine di riflessioni, è legato invece alla possibilità di prevedere quale possa essere il destino di un tumore al seno, ovvero di un gruppo particolare di carcinomi intraduttali e confinati, o detti in situ, della ghiandola mammaria.

Queste neoplasie generalmente hanno un’ottima prognosi in quanto lesioni precoci, confinate all’interno della ghiandola mammaria che presenta caratteristiche di un tumore tipicamente solido che se lasciato stare non darebbe luogo a diffusione metastatica.

Solo il 25% di queste lesioni tumorali, presenta un elevato rischio di proliferazione.

Il problema è che non abbiamo nessuna modalità genomica o molecolare, che ci permette al momento di distinguere i tumori cosiddetti “buoni” solidi e rigidi da quelli potenzialmente invasivi, quindi “cattivi”e fluidi.

La classificazione e l’identificazione di fattori di molecole, come quelle che abbiamo individuato, che permette il passaggio da solido a liquido, così come per alcune caratteristiche fisiche che vi sottendono, potrebbero permetterci di utilizzare questi parametri per effettuare la suddetta distinzione, a beneficio sia di un risparmio di terapie non necessarie per i pazienti, ma ciò ci consentirebbe principalmente di focalizzare la nostra attenzione sui carcinomi fluidi, maggiormente insidiosi ed aggressivi”.

Quindi è uno studio che non è valido per tutti i tipi di tumori?

“Lo studio che abbiamo fatto si applica specificatamente al tumore epiteliale al seno e piu specificamente ai carcinomi intraduttali in situ, cioè confinati.

La natura epiteliale dei tumori solidi, ci rende però fiduciosi che quanto scoperto, possa essere applicato ad una più vasta categoria di neoplasie, che abbiano la peculiarità di migrare in maniera collettiva, una caratteristica questa, legata proprio all’origine epiteliale dalla quale il cancro solido deriva, come ad esempio, i tumori delle vie respiratorie, delle vie digestive ed intestinali.

Tuttavia, la verifica che la transazione dallo stato solido a quello fluido, promuova un processo di progressione e di aggravamento della malattia, necessita di ulteriori esperimenti”.

Il Professor Scita con la sua equipe

Quanto tempo è durato questo studio?

“Lo studio ha avuto origine da un’attività di indagine iniziata nel 2015 e pubblicato sulla rivista Nature Materials nel 2017 e successivamente nel 2019, portato avanti grazie alla collaborazione tra i miei collaboratori, Emanuela Frittoli, Andrea Palamidessi, Leonardo Barzaghi, Hind Abdo ed un gruppo di fisici dell’università di Milano, coordinati dal Professor Roberto Cerbino e successivamente dal Dottor Fabio Giavazzi, e del patologo, Professor Claudio Tripodo, dell’università di Palermo, è durato tre anni”.

Come si svolge uno studio di questa portata?

“Una delle principali necessità per eseguire una attività di natura multidisciplinare, come in questo caso, è la cooperazione di biologi cellulari, fisici, patologi e clinici. Generalmente c’è sempre un gruppo che fa da traino che, nello specifico, è stato il nostro, in IFOM, in costante collaborazione però con i fisici dell’Università di Milano, coordinati dal Dottor Fabio Giavazzi, patologo di Palermo, il Dottor Claudio Tripodo ed i vari clinici che hanno partecipato a progetti di diversi ospedali, come la Dottoressa Viviana Garimberti, il cui contributo è stato indispensabile per poter fornire le prove molecolari, fisiche e clinico – patologiche a sostegno della scoperta effettuata”.

Cosa l’ha spinta a prediligere il ramo della ricerca molecolare?

“La ragione principale che mi ha spinto verso la sperimentazione cellulare è stata la curiosità di comprendere fino in fondo il meccanismo dei fenomeni e di comporre i pezzi di un puzzle molecolare e trovare la ragione di comportamenti che, in questo studio in particolare, sono di sopra cellulari, di comunità di cellule attraverso l’analisi dei meccanismi molecolari”.

Che cosa la affascina in ciò che fa?

“Sono stato sempre interessato allo studio del comportamento animale.

Ho studiato biologia in quanto mi affascinavano tutti gli studi di scienze naturali che riguardavano il comportamento animale.

Ho finito per fare il biologo cellulare che mi permette di osservare, come avviene in natura, le dinamiche ed il movimento e quindi il comportamento delle cellule e dei tessuti, che è sicuramente la cosa che più mi affascina del mio lavoro”.

A che cosa o a chi pensa quell’artigiano che ogni mattina apre la sua bottega?

“In realtà, al mattino, appena sveglio, penso già a quale sarà il prossimo esperimento da fare insieme ai miei colleghi.

Devo ammettere che la nostra vita è un po’ noiosa, siamo molto focalizzati sulle attività che svolgiamo, anche perché la ricerca scientifica è diventata estremamente complessa e richiede uno sforzo enorme e una grande umiltà.

È una sensazione costante di inadeguatezza, specialmente quando gli studi richiedono la coordinazione di più professionalità rispetto ad un singolo progetto o quando, spesso, i risultati di un esperimento non funzionano o non sono interpretabili.

La multidisciplinarietà implica una grande umiltà nel carpire, non soltanto le attività svolte in laboratorio, ma soprattutto di quelle dei collaboratori di altre discipline”.

Qual è stata l’esperienza scientifica più importante che ha condotto ad oggi?

“Ce ne sono un paio.

Una che appartiene alla mia precedente attività scientifica, nello studio di una proteina a valle del recettore dell EGFR (Epidermal growth Factor Receptor), una via biochimca spesso alterata in tumori.

Di questa proteina non avevamo nessuna indicazione che riguardasse la sua attività molecolare o funzione, fino a quando abbiamo scoperto che è in grado di legare il citoscheletro actinico, essenziale per generare le forze che permettono ad una cellula di muoversi.

La seconda riguarda invece lo studio di quelle cellule che controllano il cosiddetto processo di internalizzazione cellulare, ovvero il procedimento attraverso cui esse incorporano continuamente membrana plasmatica e molecole ad essa associate.

Siamo partiti dall’osservare questo fenomeno e studiare le molecole chiave che lo regolano, per renderci conto dell’impatto straordinario che avevano sulla capacità delle cellule di muoversi, dapprima singolarmente e successivamente in gruppo.

Infatti, e’ proprio una di queste molecole, la proteina RAB5A, che regola un processo apparentemente difficile da collegare ad un movimento come l’endocitosi, che determina quando espressa ad alti livelli e deregolata da una transizione dallo stato solido a quello fluido in tessuti normali e tumorali, e promuove la migrazione delle cellule tumorali del cancro al seno, spinte a muoversi in gruppo.

Siamo partiti dal vedere ferite praticate in vitro in un tessuto modello chiudersi ma non fermarsi una volta che i lembi si sono chiusi.

Eravamo letteralmente sorpresi nell’osservare che il movimento di queste cellule era in gran parte simile a quello del “volo dello stormo degli uccelli” ma applicato al movimento di un tessuto tumorale”.

Quali sono i prossimi traguardi che vorrebbe raggiungere?

“Tutta l’attenzione del laboratorio è al momento concentrata sull’identificazione di fattori che promuovono questa fluidificazione dei tessuti, ci piacerebbe quindi riuscire ad individuarne diverse e verificarne l’impatto nelle patologie tumorali ed arrivare inoltre a definire parametri, tali da distinguere i tumori buoni da quelli cattivi.

Ed infine, l’ultimo obiettivo che ci prefiggiamo di raggiungere è legato ad un prestigioso finanziamento europeo, recentemente ricevuto, finalizzato a studiare come le variazioni della forma cellulare dettino l’identità ed il destino sia delle cellule facenti parte del sistema immunitario sia di quelle aventi natura tumorale.

Un importante scoperta quella fatta dal Professor Scita e dalla sua equipe, che potrebbe aprire la strada per la comprensione di aspetti del tumore prima d’ora inesplorati, la cui conoscenza diventa necessaria per l’identificazione di nuove strade terapeutiche.

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